Neurotransplantation und Gentransfer

Das zweite Kapitel dieser Studie ist Methoden der zellulären und molekularen Intervention am Gehirn im Bereich der wiederherstellenden Neurochirurgie gewidmet. In den letzten Jahrzehnten hat das Wissen über die Funktionsweise des Gehirns auf zellulärer und molekularer Ebene dramatisch zugenommen. Darüber hinaus konnte in Tierversuchen gezeigt werden, dass es möglich ist, geschädigte Teilsysteme des Gehirns durch Zellimplantation und Gentransfer funktionell wiederherzustellen. Auf der Grundlage der Implantation von (unreifen) Nervenzellen (Neurotransplantation) und der Injektion viraler Vektoren zum Zweck des therapeutischen Gentransfers wurden in den letzten Jahrzehnten experimentelle klinische Behandlungsansätze für eine Reihe von degenerativen und traumatischen Hirnschädigungen erprobt.

Bei Verfahren der Neurotransplantation im Humanbereich werden neue Zellen als Zellsuspension oder auch Fragmente unreifen Hirngewebes implantiert. Dagegen lässt sich die Neurotransplantation nicht als Methode für den Ersatz ausgedehnter Hirnareale betrachten, welche aufgrund degenerativer Veränderung oder verletzungsbedingt ausgefallen sind. Das ausgereifte Gehirn ist ein morphologisch heterogenes Organ, bestehend aus komplexen Netzwerken miteinander verbundener Nervenzellen, die in Kerngebieten (Nuclei) oder Schichten angeordnet sind und über einen oder mehrere neuronale Schaltkreise ihre Funktion ausüben, indem je nach Zelltyp spezifische chemische Botenstoffe für den Signalaustausch verwendet werden (Neurotransmission). Aufgrund der Unzahl von Verknüpfungen zwischen Dendriten und Axonen stellt das Gehirn eine viel zu komplexe Struktur dar, als dass es sich einem Computer vergleichen ließe, dessen Module im Fall eines Defektes schlicht ausgetauscht werden können. Für das Einbringen neuer Nervenzellen sind Transplantate aus unreifen Neuronen erforderlich, da reife Nervenzellen sich nach einer Transplantation nicht in die neuronalen Netzwerke des Gehirns eines Erwachsenen integrieren.

Unreife Nervenzellen lassen sich entweder direkt aus abgetriebenen menschlichen Embryonen gewinnen, oder indirekt durch eine der folgenden Methoden: 1) durch die In-vitro-Vermehrung und/oder Ausdifferenzierung menschlicher Stamm- bzw. Keimzellen zu einem neuronalen Phänotyp; oder 2) durch die Ausdifferenzierung von Zelllinien neuronaler Vorläuferzellen.

In der Praxis beinhaltet Neurotransplantation die gezielte Injektion kleiner Mengen (^l) von Zellen oder Gewebsfragmenten in geschädigte Hirnregionen. Außer für den Ersatz verlorener oder funktionsgestörter Zellen (cellular restoration) lässt sich die Neurotransplantation auch für das Einbringen von Zellen mit regenerativen Eigenschaften heranziehen. Ziel ist dabei beispielsweise, den Verlust eines bestimmten Proteins zu kompensieren oder die Proteinexpression einzuleiten, um so das Überleben und die Konnektivität von Nervenzellen zu erhöhen bzw. zu steuern (molecular restoration). Die therapeutische Wirkung von Verfahren der Neurotransplantation setzt niemals sofort ein, sondern entwickelt sich im Verlauf mehrerer Monate. Diese Zeitspanne benötigen die Zellen zum Heranreifen und zur Integration in neuronale Netzwerke bzw. zur Ausbildung ihres neurotrophen oder regenerativen Effekts.

Ein neues molekulares Verfahren zur Wiederherstellung des Nervensystems bedient sich einer genetischen Intervention, in deren Verlauf eine Kopie des jeweiligen therapeutischen Gens in die DNS von Hirnzellen eingefügt wird. Realisiert wird der Gentransfer gegenwärtig durch die Injektion von Virusvektoren - dabei handelt es sich um Viren, die mit molekularbiologischen Verfahren so konstruiert werden, dass sie Zellen zwar infizieren und ihnen Gene übertragen können, ohne jedoch fähig zur Vermehrung zu sein. Gentransfer und Zellimplantation lassen sich auch kombinieren, um das therapeutische Potential eines Transplantats zu verbessern.

Im klinischen Bereich ist die Parkinson-Erkrankung der Testfall für Verfahren der Neurotransplantation gewesen. Fetale dopaminerge Nervenzellen, die dem Mesencephalon abgetriebener menschlicher Föten entnommen und in das dopamin-verarmte Striatum von Patienten implantiert wurden, verringerten deren motorische Störungen. Obwohl dadurch gezeigt wurde, dass die Neurotransplantation beim Menschen im Prinzip möglich und ein im Großen und Ganzen sicheres Verfahren ist, war die therapeutische Wirksamkeit in der Praxis unterschiedlich ausgeprägt und führte nie zu einer vollständigen Beseitigung der Parkinson-Symptomatik. Neben diesen Ergebnissen beim Morbus Parkinson wird im Kapitel zu Neurotransplantation und Gentransfer auch der gegenwärtige Stand der klinischen Studien zu Chorea Huntington, Morbus Alzheimer, Multipler Sklerose, amyotropher Lateralsklerose, Epilepsie und Schlaganfall besprochen. In keinem dieser Anwendungsfälle haben die zellulären oder molekularen Interventionen am Gehirn bisher den Status allgemein anerkannter klinischer Therapien erreicht.

Sowohl bei Zell- als auch bei Gentherapien für das erkrankte oder geschädigte Gehirn handelt es sich um invasive Eingriffe in die organische Basis unserer Personalität. Im Gegensatz zur Einnahme von Medikamenten, die einfach gestoppt werden kann, sind diese invasiven Interventionen irreversibel oder allenfalls teilweise reversibel. Zudem wird es mit diesen Verfahren niemals vollständig möglich sein, den Zustand des Gehirns, wie er vor dem

Auftreten der jeweiligen Störung gewesen ist, hinsichtlich seiner Morphologie oder der Qualität und Quantität der neuronalen Verschaltungen wiederherzustellen. Es kann daher auch nie ausgeschlossen werden, dass beim Empfänger dieser Behandlungsmaßnahmen unerwünschte physiologische und psychische Nebenwirkungen auftreten, auch wenn diese sich nicht unbedingt im alltäglichen Leben bemerkbar machen müssen. Es wird gelegentlich argumentiert, Zell- oder Gentherapien mit minimalen Nebenwirkungen würden möglich werden, sobald die lokale zelluläre oder molekulare Ursache einer Hirnstörung präzise feststellbar sei. Es ist daher entscheidend, diese experimentellen Eingriffe in das Gehirn in sorgfältig strukturierten klinischen Studien zu evaluieren. Dabei sollten sowohl die Auswahl geeigneter Patienten als auch das Erfassen des Ergebnisses - die Krankheitssymptomatik und mögliche Nebenwirkungen betreffend - anhand eines standardisierten und krankheitsspezifischen Untersuchungsprotokolls erfolgen. Nur auf diese Weise lassen sich die Resultate verschiedener Arten von Interventionen hinsichtlich ihrer genuinen Wirksamkeit vergleichen, so dass die fragwürdige Kontrolle des Behandlungserfolgs durch Scheinoperationen unnötig werden könnte.

Sowohl eine Reihe internationaler Forschungsorganisationen als auch nationale Institutionen haben ethische Richtlinien zur Gewinnung und Verwendung von menschlichen Embryonalzellen für Transplantationszwecke formuliert. Wegen der unauflösbaren Kontroversen zum Thema der freiwilligen Abtreibung und, mehr noch, wegen der logistischen Herausforderung, große Mengen von Zellen „auf Lager zu haben", sucht man jedoch nach alternativen Quellen für Nervenzellen. Das Problem ließe sich mit embryonalen Stammzellen bewältigen, die sich selbst unendlich vervielfältigen und in beliebige Arten von Körperzellen ausdifferenzieren können. Allerdings haben sich diesbezüglich erneut ethische Debatten aufgetan. Die In-vitro-Erzeugung und Nutzung von menschlichen Embryonen im Präimplantationsstadium ist bislang weitgehend auf Forschung im Bereich der Reproduktionsmedizin beschränkt. In manchen Ländern ist diese Möglichkeit unter strikter Kontrolle durch Aufsichtsbehörden zulässig, in anderen Ländern ist sie vollständig verboten. Manche fordern die Erlaubnis zur Nutzung der Stammzellen von Embryonen im Präimplantationsstadium, die im Rahmen der In-vitro-Fertilisation überzählig erzeugt werden. Prinzipiell ließe sich auf diese Weise eine unerschöpfliche Quelle an Stammzelllinien erschließen. Auch Tiere werden als alternative Quelle zur Gewinnung von Zellen für Transplantate in Erwägung gezogen. Bei Patienten mit Morbus Parkinson oder Chorea Huntington wurde der Einsatz solcher Transplantate allerdings bereits ohne therapeutischen Erfolg erprobt. Die ethischen Bedenken gegen derartige Formen der Xenotransplantation betreffen zum einen die Auswahl und das Wohlergehen der als Transplantatquellen herangezogenen Tiere. Zum anderen wird auf Seiten des Patienten auf die Gefahr der Infektion mit tierischen Krankheitserre gern (Zoonosen) und das Erfordernis einer langfristigen immunsuppressi-ven Behandlung hingewiesen. Außerdem gibt es Bedenken bezüglich der psychologischen Akzeptanz der Xenotransplantation durch die Transplantatempfänger.

Eine weitere Möglichkeit zur Gewinnung von neuronalen Transplantaten könnte in der Kultivierung adulter somatischer Stammzellen bestehen, die in vielen Organen des Körpers vorhanden sind. Wenn man von genetisch bedingten Hirnstörungen absieht, könnte in diesem Fall der Patient als sein eigener Zellspender auftreten. Diese Art der Zelltherapie hätte den Vorteil, dass im Anschluss an die Implantation keine Abstoßungsreaktionen zu erwarten wären. Bislang ist die Fähigkeit zur Ausdifferenzierung in verschiedene Zelltypen bei im Labor kultivierten somatischen Stammzellen jedoch weit weniger ausgeprägt als bei embryonalen Stammzellen.

Bezüglich der Risiken zellulärer und molekularer therapeutischer Eingriffe in das Gehirn wird häufig darauf verwiesen, diese könnten zu einer Veränderung personaler Identität oder zu einer Übertragung von Persönlichkeitsmerkmalen führen. Allerdings lässt sich die Identität einer Person keiner bestimmten Hirnstruktur zuweisen. Aus biologischer Sicht ist sie vielmehr ein Ergebnis der Aktivität des Gehirnes, das sich mit seinen neuronalen Netzwerken in dynamischer Interaktion mit der Umgebung befindet (Plastizität). Es ist ausgeschlossen, dass die winzigen bei Transplantationen übertragenen Zellmengen zur Übertragung von Persönlichkeitsmerkmalen führen könnten. Es ist darüber hinaus unwahrscheinlich, dass sie so tiefgreifende Veränderungen des gesamten Gehirns verursachen könnten, dass ein Wechsel personaler Identität die Folge wäre. Während größere Veränderungen im kognitiven Bereich oder längerfristige psychiatrische Komplikationen ebenfalls nicht zu erwarten sind, ist das Auftreten subtiler Persönlichkeitsveränderungen hingegen durchaus möglich. Diese werden sich vielleicht nicht im Alltag zeigen, könnten aber in Situationen extremer Beanspruchung auffallen. Dennoch dürfte die Einschätzung des Verhältnisses von Nutzen und Risiken der Tendenz nach positiv ausfallen. Die Gefahr der Entwicklung von Tumoren ist ein Sicherheitsrisiko, mit dem besonders die Möglichkeit der Kultivierung von Transplantaten aus embryonalen oder somatischen Stammzellen behaftet ist. Die Grundlagenforschung bemüht sich derzeit, den Prozess der Ausdifferenzierung von Stammzellen so zu beherrschen, dass sich reine Nervenzellpopulationen ergeben. Die experimentelle Anwendung von Transplantaten, die aus Stammzellen entwickelt wurden, sollte an Menschen daher erst dann erprobt werden, wenn der Prozess ihrer Differenzierung sicher kontrolliert werden kann.

Es ist nicht unwahrscheinlich, dass die klinische Neurowissenschaft in eine Ära der experimentellen zellulären und molekularen Neurochirurgie eintritt. Neurotransplantation und Gentransfer haben das Potential, die wiederherstellende Medizin des Gehirns durch neue Ansätze zur Behandlung von Hirnstörungen und zur Prävention von degenerativen Prozessen zu revolutionieren. In jüngster Zeit wurde Gentransfer auch als mögliche zukünftige Strategie zur Behandlung von Verhaltensstörungen und psychiatrischen Erkrankungen wie Depressionen, Angststörungen, kognitiven Störungen und Schizophrenie diskutiert.

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